DieErfindung betrifft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivatder Formel I mit Progesteron antagonisierender Wirkung und Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxevon Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelnzur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesonderevon Uterusfibroiden (Myomen, uterine Leiomyome), der Endometriose,schweren Menstruationsblutungen, Meningiomen, hormonabhängigenMammakarzinomen und von mit der Menopause assoziierten Beschwerdenoder zur Fertilitätskontrolle und Notfallkontrazeption.

DieseVerbindungen sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie könnenunter anderem zur Herstellung pharmazeutischer Präparatezur Behandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose, schweren Menstruationsblutungen,Meningiomen, hormonabhängigen Mammakarzinomen und von mitder Menopause assoziierten Beschwerden oder zur Fertilitätskontrolleund Notfallkontrazeption verwendet werden. Zur Behandlung von Uterusfibroidenund der Endometriose können die erfindungsgemäßenVerbindungen auch sequentiell in Kombination mit Gestagenen verabreichtwerden. In einem solchen Behandlungsregime könnten dieerfindungsgemäßen Verbindungen über einenZeitraum von 1–6 Monaten gegeben werden, gefolgt von einerBehandlungspause oder einer sequentiellen Behandlung mit einem Gestagen übereinen Zeitraum von 2–6 Wochen oder gefolgt von der Behandlungmit einem oralen Kontrazeptivum (OC-Kombinationen) überden gleichen Zeitraum.

DieWirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungenals Progesteronrezeptorantagonist wurde in vitro in Transaktivierungstestsgezeigt.

Verbindungenmit antagonistischer Wirkung am Progesteronrezeptor (kompetitiveProgesteronrezeptorantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt (RU 486; EP57115) und seither zahlreich beschriebenworden. Progesteronrezeptorantagonisten mit fluorierter 17α-Seitenkettewurden in WO 98/34947 und Fuhrmannet al., J. Med. Chem. 43, 5010–5016 (2000) veröffentlicht.

Diein WO 98/34947 beschriebenenVerbindungen mit fluorierter 17α-Seitenkette weisen imallgemeinen eine sehr starke antagonistische Aktivitätam Progesteronrezeptor auf. Sehr potente und daher in WO 98/34947 bevorzugte Verbindungensind 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on,11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4-en-3-onund 6\'-Acetyl-9,11β-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4\'H-naphth[3,2\',1\':10,9,11]ester-4-en-3-on. Diese Verbindungen werden in vivoin erheblichem Maße in verschiedene Metabolite überführt,die zum Teil starke, zum Teil geringere pharmakologische Aktivitätaufweisen. Der Metabolismus tritt überwiegend am 4-Substituentendes 11-Phenylrestes auf. In WO2008/058767 werdenVerbindungen beschrieben, die zumindest zum Teil Metabolite derin WO 98/34947 beschriebenen Verbindungensind.

Aufgabeder vorliegenden Erfindung ist es, hoch potente kompetitive Progesteronrezeptorantagonistenzur Verfügung zu stellen und damit alternative Behandlungsmöglichkeitengynäkologischer Erkrankungen zu schaffen.

Eswurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungenbesonders geeignet sind um diese Aufgabe zu lösen.

Dievorliegende Erfindung betrifft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivatemit der allgemeinen chemischen Formel I: worin
derdie Reste R1 und R2 tragendePhenylsubstituent in Position m oder p am Phenylring angeknüpftist,
n 0 oder 1,
R1 Wasserstoff,C1-C10-Alkyl, CH2OR4, CO2R5, CN, Aryl, Heteroaryl,
R2 Wasserstoff,C1-C10-Alkyl,
XSauerstoff, eine Gruppe NOR3 oder =NNHSO2R3 bedeuten,
R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4 Wasserstoff,-CH2-CH2-OH, CH2CO2R5,
R5 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl,
bedeuten, sowie deren Stereoisomere,Solvate, Salze oder Solvate der Salze, einschließlich allerKristallmodifikationen, die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate,sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen bedeuten.

Gemäß einerbevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist X ausgewähltaus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR3 undNNHSO2R3. Gemäß einerweiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stehtX für Sauerstoff.

Dieerfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinenFormel I können in Abhängigkeit von ihrer Strukturin stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren.Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomerenund ihre jeweiligen Mischungen einschließlich der Racemate.Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomerenlassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannterWeise isolieren.

Jederder genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kannsowohl in einer α- als auch in einer β-Stellungvorliegen. Außerdem können auch die Substituentenam Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthaltenund in denen die Doppelbindung an jedem Atom mindestens einen Substituenten,der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriertvorliegen.

Soferndie erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomerenFormen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindungsämtliche tautomere Formen.

AlsSalze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenklicheSalze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungenselbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für dieIsolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungenverwendet werden können.

Physiologischunbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungenumfassen – wenn eine basische Funktion enthalten ist – Salzemit anorganischen oder organischen Säuren, insbesonderevon Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure,Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäureoder Benzoesäure.

Physiologischunbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungenumfassen – wenn eine saure Funktion enthaltend ist – Alkalimetallsalze,Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze, wie sie durch Umsetzungmit entsprechenden anorganischen oder organischen Basen erhaltenwerden können. Beispielhaft und vorzugsweise seien genanntAlkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze(z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitetvon Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wiebeispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin,Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin,N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin,N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl-glukamin, 1,6-Hexadiamin,Glukosamin, N-Methylglycin, 2-Amino-1,3-propandiol, Trishydroxy-methyl-aminomethanund 1-Amino-2,3,4-butantriol.

AlsSolvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßenVerbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigemZustand eine Adduktbildung mit Lösungsmittelmolekülenzeigen. Das Lösungsmittel kann dabei in einem stöchiometrischenoder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen.Bei stöchiometrischen Solvaten spricht man auch von Hemi-,(Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten.Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordinationmit Wasser erfolgt.

Außerdemumfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßenVerbindungen. Der Begriff „Prodrugs” umfasst Verbindungen,welche während ihrer Verweilzeit im Körper zuerfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweisedurch enzymatische oder hydrolytische Prozesse umgesetzt werden.

ImRahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweitnicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl stehtfür gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl,Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl Hexyl, Heptyl,Octyl, Nonyl und Decyl.
Aryl steht für einen mono-bis tricyclischen aromatischen, substituierten oder unsubstituiertencarbocyclischen Rest, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, die einfachoder mehrfach mit Halogen (F, Cl, Br, I), OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NH(C1-C10-Alkyl), N(C1-C10-Alkyl)2, insbesondereN(CH3)2, NO2, N3, CN, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Perfluor-Alkyl,C1-C10-Acyl, C1-C10-Acyloxy-Gruppen,substituiert sein können.
Heteroaryl steht füreinen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweisebis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft undvorzugsweise für Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl,Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isochinolinyl Oxazolyl, Pyridazinyl,Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,Pyrazinyl, Chinolyl oder Tetrazolyl, die gegebenenfalls einfachmit C1-C4-Alkylsubstituiert sein können.
Aralkyl steht fürAralkylgruppen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt6-10 Kohlenstoffatome, und in der Alkylkette 1-8, bevorzugt 1-4,Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommenbeispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl,Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringekönnen einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl,CO2H, CO2-Alkyl,NH2, NH(C1-C10-Alkyl), N(C1-C10-Alkyl)2, NO2, N3, CN, C1-C20-Alkyl, C1-C10-Perfluor-Alkyl,C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppensubstituiert sein.

WennReste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiertsind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert,ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegendenErfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, derenBedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitutionmit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituentenist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution miteinem Substituenten.

Bevorzugtsind Verbindungen der Formel (I),
worin
der die ResteR1 und R2 tragendePhenylsubstituent in Position p am Phenylring angeknüpftist und
n 0 oder 1,
R1 Wasserstoff,C1-C10-Alkyl, CH2OR4, CO2R5, CN, Aryl oder Heteroaryl,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R3 Wasserstoff,C1-C4-Alkyl, Aryloder C7-C12-Aralkyl,
R4 Wasserstoff, -CH2-CH2-OH oder CH2CO2R5,
R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und
X Sauerstoff, eine GruppeNOR3 oder =NNHSO2R3
bedeutet, sowie deren Stereoisomere,Solvate, Salze oder Solvate der Salze, einschließlich allerKristallmodifikationen, die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate,sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen bedeuten.

Besondersbevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff,C1-C4-Alkyl, CH2OR4, CO2R5, CN, Aryl-, Heteroaryl bedeutet.

Besondersbevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der Formel I, worin R2: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.Der bevorzugte Rest R2 kann dabei sowohlin der R- als auch in der S-Konfiguration, sowie in jedem beliebigenMischungsverhältnis vorliegen.

Besondersbevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoffbedeutet.

Ganzbesonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia worin
n0 oder 1
R1 -H, -CH2OH,-COOH, -COOC(CH3)3,-CN oder 2-Methyl-benzothiazol-5-yl
R2 -Hoder -CH3
bedeutet, sowie deren Stereoisomere,Solvate, Salze oder Solvate der Salze einschließlich allerKristallmodifikationen, die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate,sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen bedeuten.

Dienachstehend genannten Verbindungen sind insbesondere bevorzugt (zusätzlichist eine Verweisung auf die weiter unten beschriebenen Synthesebeispieleaufgenommen):
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(1RS)-1-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(Beispiel 1)
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((1RS)-1-methoxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(Beispiel 1)
{(1RS)-1-[4-((8S,11R,13S,145,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 2)
{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-prop-2-inyloxy}-essigsäure(Beispiel 3)
{2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure-tert-butylester(Beispiel 4)
{(RS)-1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-acetonitril(Beispiel 5)
{2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure(Beispiel 6)
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(Beispiel 7)
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(RS)-1-(2-methyl-benzothiazol-5-ylmethoxy)-ethyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(Beispiel 8)

Diein den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen vonResten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängigvon den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebigauch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganzbesonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren deroben genannten Vorzugsbereiche.

Eswurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungenbzw. Derivate eine gute, das Progesteron antagonisierende Wirkungaufweisen. In mehreren klinischen Studien wurde gefunden, dass dieBehandlung mit Progestronrezeptorantagonisten (Mifepriston, Asoprisnil,Proellex) zu einer signifikanten Schrumpfung von Uterusfibroidenund einer signifikanten Reduktion der mit diesen Uterusfibroidenassoziierten Symptome führen kann. Ferner wurde in klinischenStudien gezeigt, dass unter einer Behandlung mit den genannten Progesteronrezeptorantagonistenauch die von Endometriose verursachten Symptome (insbesondere Schmerzen)deutlich reduziert werden können.

DieErfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungender Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derFormel II, wie in den Beispielen 1, 2, 4a, 5 und 8 näherbeschrieben, verethert, gegebenenfalls in R1 enthalteneEster wie in den Beispielen 3 und 6 näher beschrieben,verseift und gegebenfalls in X vorhandene Schutzgruppen, wie inden Beispielen 4 und 7 näher beschrieben, spaltet. DieHerstellung der erfindungsgemäßen Verbindungenkann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.

Dieerhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen X fürein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit HydroxylaminhydrochloridAlkyloxyamin-hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwarteines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen –20und +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oximeoder Sulfonylhydrazone überführt werden (allgemeineFormel I mit X in der Bedeutung von =NOR3,=NNHSO2R3). Geeignetetertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin,Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en(DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridinbevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 beschrieben.

Dieoben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichenangegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukteder Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zurHerstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Soweitdie Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschriebenist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungenoder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemischekönnen nach üblichen Methoden, wie beispielsweiseKristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die einzelnenVerbindungen aufgetrennt werden.

DieHerstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indemman eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen chemischenFormel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschusseiner Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösungbefindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oderin üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Dieresultierenden Verbindungen der Formel (I) werden gegebenenfallsmit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oderSäuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten derSalze umsetzt.

Dieerfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nichtvorhersehbares, wertvolles pharmakologisches, pharmakokinetischesund pharmakodynamisches Wirkprofil.

Sieeignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlungund/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Diepharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßenVerbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als Progesteronrezeptorantagonisten,also ihre antagonisierende Wirkung am Progesteronrezeptor erklären.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßenVerbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungenbasierend auf hormonabhängigen hyperproliferativen Prozessen,vorzugsweise von gynäkologischen Krankheiten, insbesonderevon Uterusfibroiden, der Endometriose oder von hormonabhängigenMammakarzinomen.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßenVerbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen,insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßenVerbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oderProphylaxe von Uterusfibroiden, der Endometriose und von hormonabhängigenMammakarzinomen.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßenVerbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlungund/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genanntenErkrankungen.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlungund/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genanntenErkrankungen, unter Verwendung von 0,1–100 mg der erfindungsgemäßenVerbindungen pro Tag und Patientin bei der Behandlung von Uterusfibroidenoder der Endometriose und für die kontrazeptive Anwendungbzw. von 0,1–500 mg der erfindungsgemäßenVerbindungen pro Tag und Patientin bei Tumor-Erkrankungen (z. B.Menginiome oder hormonabhängige Tumore wie z. B. das Mammakarzinom)und bei der Notfallkontrazeption.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltendmindestens eine erfindungsgemäße Verbindung undmindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zurBehandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.

ZurBehandlung von Tumor-Erkrankungen können z. B. die folgendenWirkstoffe/Wirkstoffklassen entweder gleichzeitig oder sequentiellverabreicht werden: SERMs, SERDs, Antiöstrogene, Aromataseinhibitoren,Kinaseinhibitoren, Angiogeneseinhibitoren und/oder Cytostatika.

ZurBehandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose könnendie erfindungemäßen Verbindungen gleichzeitigoder sequentiell mit Gestagenen oder Kombinationen aus Östrogenenund Gestagenen kombiniert werden.

In WO 96/15794 (Spicer etal., Balance Pharm. Inc.), WO96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) und PCT/EP2009/003249 (Mölleret al., Bayer Schering Pharma AG) sind Progesteronerezeptorantagonisten/Gestagen-Regimeoffenbart. Für die Behandlung von Uterusfibroiden und derEndometriose gut geeignet sind – sich gegebenenfalls wiederholende – Regimein denen der Progesteronrezeptorantagonist über einen Zeitraumvon zwei bis vier Monaten gegeben wird, gefolgt von der Gabe desGestagens über einen Zeitraum von ein bis vier Wochen.Besonders gut geeignet ist die – sich gegebenenfalls wiederholende – 84tägigeGabe des Progesteronrezeptorantagonists gefolgt von der 14tägigenGabe des Gestagens.

ZurBehandlung von mit der Menopause assoziierten Beschwerden kommteine gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung der erfindungsgemäßenVerbindungen z. B. mit SERMs, SERDs und Östrogenen in Betracht.

SelektiveEstrogenrezeptormodulatoren (SERM) sind Arzneistoffe, die ihre Wirkung überEstrogenrezeptoren vermitteln aber nicht in allen Geweben eine antagonistischeWirkung hervorrufen. Dazu gehören u. a. Clomifen, Raloxifen,Tamoxifen, Torimifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen und Ormeloxifen.

SelektiveEstrogenrezeptordestabilisatoren (SERD) sind Arzneistoffe, die denEstrogenrezeptor antagonisieren (,reine Antiöstrogene\'ohne östrogene Wirkkomponente) und zu einem partiellenAbbau des Rezeptors führen (beispielsweise Fulvestrant,ZK-703 und ZK-253 [Hoffmann J et al., J Natl Cancer Inst2004, 96: 210–218] sowie in WO 98/007740, WO 99/33855 und WO 03/045972 beschriebene Verbindungen.

Antiöstrogenesind Verbindungen die den Estrogenrezeptor antagonisieren, beispielsweiseFulvestrant.

Aromataseinhibitoreninhibieren das Enzym Aromatase und somit die Aromatisierung vonAndrogenen in Estrogene. Dazu gehören u. a. Anastrozole,Letrozole, Exemestane, Vorozole, Formestane and Fadrozole.

Kinaseinhibitorenhemmen Enzyme, die einen Phosphatrest von ATP auf andere Substrate,dort insbesondere auf Hydroxygruppen, übertragen, z. B.Sorafenib (Nexavar) oder Imatinib (Gleevec).

Angiogenesehemmer,z. B. Avastin, reduzieren bzw. blockieren die Gefäßneubildungund damit die Durchblutung eines Tumors.

Zytostatika,z. B. cis-Platin, Taxol, Taxotere, Sagopilon, Ixabepilon sind natürlicheoder synthetische Substanzen, die Tumorzellen in die Apoptose treiben.

AlsGestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürlicheProgesteron selbst verstanden oder synthetische Derivate, die wiedas Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und inDosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, dieOvulation hemmen. Als Beispiele für die synthetischen Derivateseien das Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Cyproteronacetat,Desogestrel und 3-Ketodesogestrel, Norethisteron, Norethisteronacetatund das Dienogest genannt.

BeiKombinationen aus Gestagenen und Östrogenen handelt essich um die Wirkstoffkombinationen, die in den an sich bekanntenoralen Kontrazeptiva, beispielsweise Yasmin, Femovan, Triquilar,Marvelon, YAZ etc., enthalten sind. Die erfindungsgemäßenVerbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zudiesem Zweck können sie auf geeignete Weise, wie z. B.oral, intrauterinär, intravaginal, parenteral, pulmonal, nasal,sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival,otisch oder als Implantat bzw. Stent appliziert werden. Intrauterinärbedeutet dabei insbesondere die Applikation mittels IUS (intrauterinesystem) oder IUD (intrauterine device). Die intravaginale Applikationkann u. a. mittels IVR (Vaginalring) erfolgen.

Intrauterineoder intravaginale Applikationsformen (vergl. z. B. WO 01/47490, insbesondere Seite 1, Zeile10 bis Seite 5, Zeile 13 und Seite 7, Zeile 19 bis Seite 58, Zeile6, oder für Vaginalringe: WO06/010097, insbesondere Seite 10, Zeile 22 bis Seite 14,Zeile 28) können dabei die erfindungsgemäßenVerbindungen und Nichtsilikon- und/oder Silikonpolymere, insbesondereauch siloxanebasierte Elastomere (vergl. WO 01/47490, insbesondere Seite 7,Zeile 19–Seite 15, Zeile 15), enthalten.

Fürdiese Applikationswege können die erfindungsgemäßenVerbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Fürdie orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierendeschnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßenVerbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungenin kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelösterForm enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogeneTabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösendenoder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzungder erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren),in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten,Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln),Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosoleoder Lösungen.

Dieparenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittesgeschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial,intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption(z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oderintraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignensich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungenin Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisatenoder sterilen Pulvern.

Fürdie sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen(u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen,-sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten,Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen,Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen),lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutischeSysteme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume,Streupuder, Implantate oder Stents.

Dieerfindungsgemäßen Verbindungen könnenin die angeführten Applikationsformen überführtwerden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen.Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe(beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol),Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole),Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon),synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure),Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide)und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

WeitererGegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestenseine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweisezusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutischgeeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu denzuvor genannten Zwecken.

Trotzdemkann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengenabzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht,Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber demWirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zuwelchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällenausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmengeauszukommen, während in anderen Fällen die genannteobere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikationgrößerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diesein mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

DieProzentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofernnicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisseund Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungenbeziehen sich jeweils auf das Volumen.

Diefolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindungohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(1RS)-1-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(A) und (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((1RS)-1-methoxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(B)

DieLösung von 1,0 g (1,96 mmol) (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((RS)-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on(vergl. WO 98/34947,Bsp. 13, Seite 22) in 10 ml Dichlormethan versetzte man mit 0,55ml Ethylenglykol, 0,43 ml Trimethylorthoformiat, 20 mg p-ToluolsulfonsäureMonohydrat und rührte 48 Stunden bei 23°C. Manversetzte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung,extrahierte mehrfach mit Dichlormethan und trocknete die vereinigtenorganischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtrationund Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigteman durch Chromatographie. Isoliert wurden 277 mg (26%) der TitelverbindungA sowie 192 mg (19%) der Titelverbindung B, jeweils als farbloserSchaum.
1H-NMR (CDCl3)von A: δ = 0,59 (3H), 1,44 (3H), 1,41-1,54 (2H), 1,74-1,85(3H), 1,97-2,10 (2H), 2,13 (1H), 2,25-2,64 (9H), 2,75 (1H), 3,40(2H), 3,68 (2H), 4,43 (2H), 5,78 (1H), 7,14 (2H), 7,22 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) vonB: δ = 0,60 (3H), 1,42 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1,73-1,87(3H), 2,01-2,14 (2H), 2,24-2,65 (9H), 2,75 (1H), 3,21 (3H), 4,27(1H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,17 (2H), 7,22 (2H) ppm.

{(1RS)-1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure-tert-butylester (A) und {(8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-((RS)-1-tert-Butoxycarbonylmethoxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yloxy}-essigsäure-tert-butylester (B)

DieLösung von 500 mg (0,98 mmol) (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((RS)-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-onin 1,5 ml Dichlormethan versetzte man mit 0,81 ml Bromessigsäure-tert.-butylester,2,3 ml einer 50%igen Kaliumhydroxidlösung, 13 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfatund rührte 2 Stunden bei 23°C. Man verdünntemit Wasser und Dichlormethan, säuerte durch Zugabe einer4 molaren Salzsäure an und extrahierte mit Dichlormethan.Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man überNatriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzugerhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie.Isoliert wurden 155 mg (21%) der Titelverbindung A sowie 84 mg (14%)der Titelverbindung B, jeweils als farbloser Schaum.
1H-NMR (CDCl3) vonA: δ = 0,64 (3H), 1,50 (9H), 1,53 (3H), 1,43-1,57 (2H),1,78-1,91 (3H), 2,06-2,16 (2H), 2,28-2,69 (9H), 2,79 (1H), 3,78(1H), 3,92 (1H), 4,49 (1H), 4,56 (1H), 5,83 (1H), 7,19 (2H), 7,29(2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3)von B: δ = 0,69 (3H), 1,44 (9H), 1,50 (9H), 1,52 (3H),1,39-1,59 (2H), 1,77-1,96 (2H), 2,03-2,15 (2H), 2,28-2,85 (10H),3,76 (1H), 3,91 (1H), 4,11 (2H), 4,47 (1H), 4,55 (1H), 5,82 (1H),7,20 (2H), 7,28 (2H) ppm.

{(RS)-1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure

DieLösung von 57 mg (91 μmol) der nach Beispiel 2dargestellten Verbindung A in 1 ml Tetrahydrofuran versetzte manmit 0,4 ml einer 5%igen wäßrigen Lithiumhydroxidlösungund rührte 1 Stunde bei 23°C. Man versetzte mit250 μl einer 1 molaren Natronlauge, 0,5 ml Methanol undrührte weitere 2 Stunden. Man säuerte durch Zugabeeiner 1 molaren Salzsäure an, sättigte mit Natriumchlorid,extrahierte mehrfach mit Ethylacetat und trocknete die vereinigtenorganischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtrationund Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigteman durch Chromatographie. Isoliert wurden 37 mg (71%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CD3OD): δ =0,58 (3H), 1,42 (3H), 1,37-1,54 (2H), 1,70-1,82 (3H), 2,09 (1H),2,18-2,47 (5H), 2,55-2,72 (4H), 2,81 (1H), 3,29 (2H), 3,54-3,74(2H), 4,45-4,55 (2H), 5,73 (1H), 7,21 (2H), 7,26 (2H) ppm.

{2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure-tert-butylester

DieLösung von 90 mg (0,1 mmol) der nach Beispiel 4a dargestelltenVerbindung in 2,4 ml Aceton versetzte man mit 160 μl einer4 N Salzsäure und rührte 2 Stunden bei 23°C.Man goss in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung,extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, trocknete die vereinigtenorganischen Extrakte über Natriumsulfat und reinigte dennach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durchChromatographie. Isoliert wurden 37 mg (60%) der Titelverbindungals farbloser Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,47 (9H), 1,40-1,53(2H), 1,74-1,86 (3H), 2,05 (2H), 2,23-2,63 (9H), 2,72 (1H), 2,91(2H), 3,72 (2H), 3,96 (2H), 4,42 (1H), 5,77 (1H), 7,09 (2H), 7,15(2H) ppm.

{2-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-Dihydroxy-5\',5\',13-trimethyl-17-pentafluorethyl-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2\'-[1,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure-tert-butylester

InAnalogie zu Beispiel 2 setzte man 250 mg (0,41 mmol) der nach Beispiel4b dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung undReinigung 181 mg (61%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-phenyl]-5\',5\',13-trimethyl-17-pentafluorethyl-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2\'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

Zuder Lösung von 2,0 g (3,35 mmol) der nach Beispiel 4c dargestelltenVerbindung in 20 ml Tetrahydrofuran tropfte man 25 ml einer 0,5molaren Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuranund rührte 4 Stunden bei 23°C. Man kühlteauf 3°C, versetzte mit 11 ml einer 5%igen Natriumhydroxidlösung,2,9 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung und rührte überNacht. Man extrahierte mehrfach mit Ethylacetat, wusch mit Wasserund einer gesättigten Natriumthiosulfatlösungund trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration undLösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigteman durch Chromatographie. Isoliert wurden 1,5 g (73%) der Titelverbindungals farbloser Schaum.

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-Ethenylphenyl)-5\',5\',13-trimethyl-17-(pentafluorethyl)-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2\'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

Aus2,22 g Magnesiumspäne und einer Lösung von 11,95ml 4-Bromstyrol in 75 ml Tetrahydrofuran stellte man unter leichtemErwärmen auf 30–50°C und gegebenenfallsunter Zusatz eines Jodkristalls das Grignard-Reagenz her. Man kühlteauf 5°C, versetzte mit 117 mg Kupfer(I)chlorid und tropftedie Lösung von 15 g (30,5 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-(Pentafluorethyl)-5,10-epoxy-5\',5\',13-trimethyl-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-tridecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2\'-[1,3]dioxan]-17-ol,das man nach dem in DE 102006 054 535 beschriebenen Verfahren herstellte, in 150ml zu. Man rührte noch 1 Stunde bei 23°C, verdünntemit Essigsäureethylester und goss in eine gesättigteAmmoniumchloridlösung. Die wäßrige Phaseextrahierte man noch mehrfach mit Essigsäureethylester,wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigterNatriumchloridlösung und trocknete über Natriumsulfat.Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Feststoffkristallisierte man aus Hexan um und isolierte 16,6 g (91%) derTitelverbindung als farblosen Feststoff.

{(RS)-1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-acetonitril

InAnalogie zu Beispiel 2 setzte man 250 mg (0,39 mmol) (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((RS)-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-onunter Verwendung von Bromacetonitril um und isolierte nach Aufarbeitungund Reinigung 16 mg (8%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ =0,59 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,50 (3H), 1,73-1,87 (3H), 2,02-2,12(2H), 2,22-2,64 (9H), 2,75 (1H), 3,89 + 3,94 (1H), 4,14 + 4,19 (1H),4,46 (1H), 4,61 (1H), 5,79 (1H), 7,19 (2H), 7,25 (2H) ppm.

{2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-ethoxy}-essigsäure

DieLösung von 32 mg (51 μmol) der nach Beispiel 4dargestellten Verbindung in 1,4 ml Dichlormethan versetzte man mit140 μl Trifluoressigsäure und rührte2,5 Stunden bei 23°C. Man versetzte mit Toluol, engte einund reinigte den Rückstand durch Chromatographie. Isoliertwurden 25,8 mg (89%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1H-NMR (CD3OD): δ =0,58 (3H), 1,36-1,54 (2H), 1,70-1,82 (3H), 2,08 (1H), 2,18-2,46(5H), 2,54-2,90 (7H), 3,64 (2H), 3,84 (2H), 4,48 (1H), 5,73 (1H),7,13 (2H), 7,17 (2H) ppm.

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on

InAnalogie zu Beispiel 4 setzte man 64 mg (58 μmol) der nachBeispiel 7a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitungund Reinigung 12 mg (38%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ =0,59 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,92 (4H), 2,05 (1H), 2,22 (1H),2,24-2,63 (9H), 2,73 (1H), 2,86 (2H), 3,53 (2H), 3,63-3,74 (4H),4,43 (1H), 5,78 (1H), 7,09 (2H), 7,13 (2H) ppm.

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-phenyl}-5\',5\',13-trimethyl-17-pentafluorethyl-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2\'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

DieLösung von 83 mg (91 mmol) der nach Beispiel 4a dargestelltenVerbindung in 2 ml Toluol versetzte man bei 0°C mit 310 μleiner 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid inToluol. Nach 1 Stunde goss man in gesättigte Ammoniumchloridlösung,extrahierte mehrfach mit Ethylacetat, wusch die vereinigten organischenExtrakte mit gesättigter Natriumchloridlösungund trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration undLösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigteman durch Chromatographie. Isoliert wurden 58 mg (97%) der Titelverbindungals farbloser Schaum.

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(RS)-1-(2-methyl-benzothiazol-5-ylmethoxy)-ethyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on

InAnalogie zu Beispiel 2 setzte man 500 mg (0,98 mmol) (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((RS)-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-onunter Verwendung von 5-Bromomethyl-2-methyl-benzothiazol um undisolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 157 mg (24%) die Titelverbindungenals farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,61 + 0,63 (3H), 1,47 (3H),1,39-1,57 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,01-2,14 (2H), 2,26-2,66 (9H),2,77 (1H), 2,92 + 2,93 (3H), 4,38-4,55 (4H), 5,79 (1H), 7,17 (2H),7,25-7,33 (3H), 7,74-7,85 (2H) ppm.

SK-N-MCZellen (humane Neuroblastoma Zellen), die stabil mit Plasmiden transfiziertsind, welche den humanen Progesteronrezeptor-B (pRChPR-B-neo) oderden humanen Progesteronrezeptor-A (pRChPR-A-neo) und ein Reporterkonstrukt(pMMTV-LUC) exprimieren, wurden 24 Stunden entweder in Abwesenheit(Negativkontrolle) oder in Gegenwart von steigenden Mengen der jeweiligenTestverbindung (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100nmol/l und 1 pmol/l) inkubiert, um die agonistische Wirksamkeitzu bestimmen. Als Positivkontrolle der Reportergeninduktion wurdendie Zellen mit dem synthetischen Gestagen Promegeston (0,01 nmol/l,0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt.Zur Bestimmung der antagonistischen Aktivitat wurden die Zellenmit 0,1 nmol/l Promegeston und zusätzlich mit steigendenMengen der jeweiligen Testverbindung (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt. Die Aktivitatdes Reportergens LUC (LUC = Luciferase) wurde in den Zellysatenbestimmt und als RLU (relative light units) gemessen. Alle Meßwertewerden angegeben als % Wirksamkeit und als EC50 bzw.IC50 Konzentrationen. a)agonistische Aktivitat: Keine der genannten Verbindungen zeigt eineagonistische Aktivitat.b) antagonistische Aktivitat: Alle genannten Verbindungen zeigeneine 100%ige antagonistische Wirksamkeit. Die antagonistische Wirkstärkeder Verbindungen ist in Tabelle 1 zusammengefasst.Tabelle 1: Antagonistische Wirkstärkeder VerbindungenBsp.PR-A
IC50 [nM]PR-B
IC50 [nM]1A0,120,361B0,10,120,10,123139,840,10,150,10,1631270,10,180,060,1

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- RU 486 [0004]- EP 57115 [0004]- WO 98/34947 [0004, 0005, 0005, 0005, 0067]- WO 2008/058767 [0005]- WO 98/24801 [0030]- WO 96/15794 [0046]- WO 96/03130 [0046]- EP 2009/003249 [0046]- WO 98/007740 [0049]- WO 99/33855 [0049]- WO 03/045972 [0049]- WO 01/47490 [0057, 0057]- WO 06/010097 [0057]- DE 102006054535 [0073]

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